有流行病學(xué)預(yù)測(cè)報(bào)道表明，在未來(lái)不遠(yuǎn)的日子，不孕癥將成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤疾病的第三大疾病。但隨著輔助生殖技術(shù)在全球的迅速發(fā)展，我國(guó)的應(yīng)用也日趨成熟，也因此造福了成千上萬(wàn)的不孕癥夫婦。
在整個(gè)輔助生殖過(guò)程中，黃體支持都是必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。促排卵、取卵，自身黃體功能不足，助孕后先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)都涉及黃體支持治療。尤其是在激素替代（HRT）、凍融胚胎移植（FET）周期中，女性沒(méi)有自身黃體生成，黃體支持治療尤為重要。2015年頒布的中國(guó)專家共識(shí)——《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》里也強(qiáng)調(diào)，行HRT-FET需完全使用外源性激素藥物替代黃體功能[1]。
2021年發(fā)表在Reproductive Biology and Endocrinology 的最新文獻(xiàn)（A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys）做了一項(xiàng)10年隨訪研究[2]。有意思的是，這是一個(gè)真實(shí)世界研究，它評(píng)估了10年來(lái)在全球輔助生殖技術(shù)中采用黃體支持的臨床應(yīng)用情況。
該文獻(xiàn)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)調(diào)查、臨床文獻(xiàn)薈萃分析和指南做分析評(píng)估，結(jié)果顯示，黃體支持治療得到了多數(shù)專家的認(rèn)可，近10年來(lái)都保持著重要地位。并且該文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)論還顯示，在選擇黃體支持治療方案時(shí)，雖然有個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、藥物成本、用藥便利性等因素影響，但大多醫(yī)生還是會(huì)選擇已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的方案，主要包括以下內(nèi)容：
| a．輔助生殖的黃體支持建議在取卵后當(dāng)日至取卵后3天內(nèi)
輔助生殖中黃體支持治療的目的是填補(bǔ)黃體孕激素分泌的空白。黃體支持的治療時(shí)間很重要，過(guò)早施用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜提前和胚胎-子宮內(nèi)膜不同步，延遲給藥可能不足以支持子宮內(nèi)膜發(fā)育，干擾子宮內(nèi)膜容受性。
國(guó)內(nèi)2021年發(fā)表的《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實(shí)踐指南》中明確指出，在新鮮胚胎移植黃體支持中，補(bǔ)充孕激素的最佳開(kāi)始時(shí)間在取卵后當(dāng)日至取卵后3天內(nèi)[3]。
而該篇文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果顯示，大多數(shù)醫(yī)生是在取卵當(dāng)天（2019年調(diào)查中為 48.7%）或取卵收集后第二天（2019年調(diào)查中為 36.3%）開(kāi)始使用黃體支持治療，這種做法也與歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）指南的建議相符，10年來(lái)并沒(méi)有明顯重大變化。
| b．輔助生殖的黃體支持建議治療時(shí)間為孕8～12周
關(guān)于黃體支持治療的持續(xù)時(shí)間，在臨床使用時(shí)有不同看法。該文獻(xiàn)指出有meta分析的研究結(jié)論顯示在孕4周內(nèi)結(jié)束黃體支持治療的效果與延長(zhǎng)使用時(shí)間并無(wú)顯著差異，但目前臨床上還是沒(méi)有廣泛采用早期停止黃體支持治療的方法。
該文獻(xiàn)調(diào)查結(jié)果也表明，全球大多數(shù)臨床醫(yī)生會(huì)繼續(xù)黃體支持治療直到孕8～12周。這種趨勢(shì)在過(guò)去10年內(nèi)沒(méi)有改變，在沒(méi)有足夠有效、明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)前，不建議改變現(xiàn)在的做法，未來(lái)也需要更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步確定黃體支持治療的持續(xù)時(shí)間。
| c．黃體支持的不同給藥途徑
在黃體支持治療中，常用的孕酮給藥途徑包括肌內(nèi)注射、經(jīng)陰道及口服給藥。目前對(duì)于黃體支持方案的藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，面對(duì)不同的給藥方式、給藥頻率以及各種藥物的副作用和不同的藥品價(jià)格時(shí)，患者的依從性和滿意度有所不同。此外，輔助生殖過(guò)程中不同內(nèi)膜的黃體支持方案也有所不同。因此，臨床上在決定黃體支持治療時(shí)，需要結(jié)合上述因素，根據(jù)患者的病情、治療方案做個(gè)體化選擇。
肌內(nèi)注射黃體酮是傳統(tǒng)給藥方式，效果確切，但有明顯缺點(diǎn)：患者的便利性和治療的依從性較差，還有引起過(guò)敏和無(wú)菌膿腫的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，陰道用藥與肌肉注射同樣有效，且使用方便、安全，患者可以自己在家使用。
文獻(xiàn)指出在更新的Cochrane薈萃分析中，陰道用藥和肌內(nèi)注射的療效和安全性沒(méi)有顯著差異。在該研究調(diào)查中，絕大多數(shù)受訪者傾向于陰道用藥的方式，陰道用藥的使用率也從2009年的64 %上升到2019年的74.1%。因此，曾經(jīng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)途徑的肌內(nèi)注射已逐漸被以陰道給藥為主流的其他用藥方式所替代。
陰道用黃體酮可以避免肌內(nèi)注射的缺點(diǎn)，有從陰道直接轉(zhuǎn)運(yùn)到子宮的獨(dú)特性以及子宮的「首過(guò)效應(yīng)」：陰道用黃體酮優(yōu)先作用于子宮，子宮局部孕酮濃度高，給子宮提供更適合胚胎植入及著床的條件[4]。并且陰道用黃體酮比較便利，不良反應(yīng)少，患者依從性好，接受度和滿意度比較高。
目前不同給藥方式的劑量尚無(wú)完全統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，口服用藥有頭暈、嗜睡等副反應(yīng)，其生物利用度較低，現(xiàn)在不推薦單獨(dú)應(yīng)用于黃體支持治療。2015年《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》推薦肌肉注射黃體酮使用劑量為40～100mg/d，陰道用微?；S體酮為300～800 mg/d[1]。可根據(jù)患者對(duì)多次陰道用藥的耐受程度、陰道舒適度及經(jīng)濟(jì)水平等綜合考慮個(gè)體化的陰道用黃體支持用藥方案。
除了補(bǔ)充孕酮之外，該文獻(xiàn)還提到其他黃體支持治療方式的評(píng)估結(jié)論如下：
? 目前臨床對(duì)黃體支持治療時(shí)使用雌激素的種類、給藥途徑以及劑量和時(shí)間的最佳方案均沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，臨床一般以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主，黃體期支持治療對(duì)于雌二醇是否推薦使用存在部分爭(zhēng)議。
? 使用hCG進(jìn)行黃體期支持治療的概率非常低，2009年為4 %，2019年只有1%。
? GnRH激動(dòng)劑用于黃體支持治療的方法尚未通過(guò)大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，不能確定安全性，僅限于臨床試驗(yàn)中使用。
小結(jié)及展望
在輔助生殖技術(shù)中，黃體支持治療是維持妊娠必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)研究問(wèn)題。
從該項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的真實(shí)世界研究中我們了解到輔助生殖過(guò)程中，黃體酮類藥物是用于黃體支持治療的主要孕激素。在國(guó)際相關(guān)指南中陰道用藥在這10年中一直作為黃體支持治療的首選，且使用率在逐漸增加，是臨床可替代肌肉注射黃體酮的首選黃體支持藥物。
目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于輔助生殖領(lǐng)域的臨床及基礎(chǔ)研究都十分活躍，不斷有新的循證證據(jù)涌現(xiàn)。但時(shí)至今日，臨床研究者對(duì)黃體支持的監(jiān)測(cè)、藥物類型、劑量、用藥途徑、起始時(shí)間、維持時(shí)間等內(nèi)容仍有爭(zhēng)議，無(wú)法完全形成統(tǒng)一共識(shí)。
最后關(guān)于孕酮監(jiān)測(cè)目前在臨床是否有意義這個(gè)問(wèn)題，有證據(jù)表明并不是所有的黃體支持藥物都能表現(xiàn)為血清水平升高，因此不需要監(jiān)測(cè)血清孕酮水平及其變化[3]。也有研究指出血清孕酮濃度與活產(chǎn)率有關(guān)，并提出使用激素替代療法（HRT）在FET中監(jiān)測(cè)的重要性。盡管在常規(guī)實(shí)踐中通常不進(jìn)行孕酮的監(jiān)測(cè)，但測(cè)量的最佳時(shí)間和存在低值時(shí)的進(jìn)一步適應(yīng)性管理仍有待確定[5]。
所以在未來(lái)，我們需要更多新的研究和高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)佐證，并由此制定標(biāo)準(zhǔn)化的黃體支持方案，更高效地應(yīng)用于大范圍的人群。
東信靜青®黃體酮栓為天然孕激素，經(jīng)陰道給藥，陰道黏膜迅速吸收后直接轉(zhuǎn)運(yùn)至子宮，使得子宮肌層局部藥物濃度較高，從而使子宮治療效果最佳，潛在副反應(yīng)最小。無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，無(wú)有效成分失活，不良反應(yīng)小，同時(shí)其獨(dú)特水溶性基質(zhì)-硬脂酸聚烴氧(40)酯，能增加藥物的分解和生物利用度，在人體腔道中快速溶解，高效吸收，無(wú)固體殘留。其是黃體支持和孕激素補(bǔ)充的優(yōu)選給藥方式，將為更多需求人群提供更高效、更舒適的用藥服務(wù)。
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[2]. Gon Shoham, Milton Leong, Ariel Weissman. A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys[J] Reproductive Biology and Endocrinology.2021 Jan 26;19(1):15. doi: 10.1186/s12958-021-00696-2.
[3]. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實(shí)踐指南[J].中華生殖與避孕雜志,2021,41(2):95-105.
[4]. 曹羽明,杜二球,張穎,張?jiān)?輔助生殖過(guò)程中不同給藥途徑進(jìn)行黃體支持的療效評(píng)價(jià)[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2018,27(4):327-334.
[5]. Isabelle Cédrin-Durnerin,Tiphaine Isnard,Sarah Mahdjoub,et al.Serum progesterone concentration and live birth rate in frozen–thawed embryo transfers with hormonally prepared endometrium[J].Reprod Biomed Online. 2019 Mar ;38(3):472-480. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.026.
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